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【中银医药】新冠口服药市场可观,科学探究VV116药物表现

[2022-07-07 13:59:30] 编辑:悦青橙 点击量:68
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导读:炒股就看金麒麟分析师研报,权威,专业,及时,全面,助您挖掘潜力主题机会!分析师:邓周宇/联系人:邵子杭新冠疫情持续,变异株Omicron致死率下降但传染性极强。医疗资源挤兑或将成为一大担忧,新冠口服药给药简便,能够一定程度降低医院负荷。国产新冠口服 .....

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【中银医药】新冠口服药市场可观,科学探究VV116药物表现

分析师:邓周宇/联系人:邵子杭

新冠疫情持续,变异株Omicron致死率下降但传染性极强。医疗资源挤兑或将成为一大担忧,新冠口服药给药简便,能够一定程度降低医院负荷。国产新冠口服药需求可观,不确定性主要来自于药物本身质量是否可靠。

瑞德西韦及VV116工作原理:瘫痪病毒复制机制,阻碍病毒繁殖。

瑞德西韦临床数据证实其有效性。瑞德西韦在针对非住院和住院新冠患者的实验中均展现了其有效性。在住院患者的研究中,瑞德西韦能够缩短患者中位康复时间约5天,同时15天死亡率明显降低。在非住院患者的研究中,瑞德西韦能够降低非住院患者87%发展为重症或全因死亡的风险。

VV116改善瑞德西韦劣势,提高口服生物利用度,降低肝靶向性及肝毒性。VV116通过氘代、酰化等设计,获得了新的母体核苷结构和药物分子结构。新的分子结构展现了和瑞德西韦不同的药代动力学特征,规避了瑞德西韦注射繁琐、肝毒性等弊端。从而成为可口服,且无明显肝毒性的新冠口服药。

VV116临床数据理想。根据VV116临床I期结果,VV116展现出理想的药代动力学特征以及安全性。药物达峰时间短,无需利托那韦增强其体内循环留存时间,饮食几乎不对药效产生影响,未出现三级或以上不良反应,未出现严重不良反应。后续临床结果值得期待。

新冠口服药市场空间可观,国产药物市场需求确定。由于新冠疫情持续在全球范围内蔓延,便携的口服药物将是未来抗击疫情的关键。本报告针对新冠口服药市场规模的部分影响要素进行解析,相关信息也可参阅报告《国内外新冠小分子药物进展跟踪报告:国外商业化陆续开展,国内研发进度加快》、《API行业复苏期,新冠特效药产业链带来新机遇》、《新冠常态化下,防控的发展与关键》。当下,主要的不确定性来自于药物本身是否能够成功,因此本片报告尝试探究药物背后的科学,以提供更多、更可靠的信息以辅助判断。

建议关注

重点关注君实生物新冠口服药VV116,为目前进展最快的国产新冠口服药之一,同时在临床前研究、临床I期、III期研究中表现优异。另外,真实生物的阿兹夫定和开拓药业的普克鲁胺也同属国产新冠口服药第一梯队。

实验结果具有不确定性、研发进展不及预期、销售不及预期、监管政策风险。

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前言

新冠口服药供需空间可观,药物质量决定最终结果

新冠疫情进入第三年,抗争仍在继续,但疫情特点已有转变。新冠病毒不断变异和进化,新变异株Omicron致死率下降,但传染性大大增强。老年人、基础疾病患者等免疫力较低下的人群的生命健康受到严重威胁。同时,由于Omicron具有极强的传染力,可能出现的医疗资源挤兑成为最令人担忧的问题。在这样的疫情背景下,抗新冠病毒小分子口服药的优势得以凸显。口服药给药简便,相较于注射等给药方式,占用的医院资源大大减少,对避免医疗资源挤兑有重要作用。

新冠口服药需求可观,且具有一定的可持续性。目前世界范围内已获得广泛批准的仅有2款药物,分别为辉瑞的Paxlovid和默克的Molnupiravir。而依靠2款产品供给全球压力较大,新冠口服药这一赛道目前仍有乐观的空间预期。

中国人口基数庞大,自主可控并且安全有效的国产新冠口服药需求确定性强。已有不少厂商在这一赛道展开了竞速。目前进展最快的分别为君实生物的VV116,真实生物的阿兹夫定,开拓药业的普克鲁胺。

新冠口服药整体市场容量可观,最终能否给研发厂商带来实际业绩的不确定性主要来源于药品本身的质量以及监管的评估。因此,我们谨慎地在本篇报告后半段,从技术角度详细分析了君实生物VV116的作用原理和已有的实验数据,尝试从科学的角度探索VV116可能的未来走向。

新冠传染性增强,口服药需求确定且可观

海外Omicron流行峰短期造成大量医疗资源需求

若能拥有自主可控的新冠特效药对于整体防控意义非凡。新冠疫情已爆发两年有余,病毒经历了数轮迭代变异,主流毒株已从高毒性、相对较低传染性的原始株型进化为低毒性、但传染性极强的Omicron。根据病毒进化理论,病毒长期的进化方向是毒性降低,传染性增强,以保证宿主能够传染更多的个体。而这一趋势已从新冠中体现出来。根据国外已经历过Omicron疫情袭击的国家的情况,高传染性这一特点将导致短期内出现大量感染者,虽然重症率和致死率有所下滑,但庞大的患者基数导致新冠中重症、住院、死亡的绝对病例数会在短期出现爆发,而后实现群体免疫,感染数、重症病例数、住院病例数、死亡病例数等也随之明显下降。

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这一轮流行峰将对社会各组成部分造成冲击和考验。不仅仅是死亡案例,这一轮流行峰将会使医疗系统在短期内承受巨大压力。以美国为例,2022年一季度,美国经历了Omicron的冲击,在此期间,7日滚动平均新冠感染数量峰值达到约2426人/百万人,单日因新冠住院人数峰值达到约464.2人/百万人,单日因新冠在ICU人数峰值约79.49人/百万人,7日滚动平均单日因新冠死亡数量约7.8人/百万人。

根据前瞻产业研究院数据,2020年,中国ICU床位数约5张/十万人,较为紧张,主要症结在于医生数量不足,而培养医生需要长期的投入,短期内难以解决。因此,降低发展为中重度病情的患者数量非常关键,能够缓解ICU的压力。新冠口服特效药的出现同时还能够缓解门诊和住院部的压力,保障医疗机构持续运转。若医疗系统出现击穿或崩溃,原本易于治愈的患者得不到相应的医疗资源,将会导致重症数量和死亡数量迅速提升。

模型模拟显示特效药能够显著缓解Omicron袭击导致的短期医疗资源枯竭

Nature Medicine于2022年5月10日以Accelerated Article Preview的形式刊登了余宏杰教授团队的一篇研究论文。该研究通过SLIR模型对Omicron在不同情境下袭击中国造成的影响进行了模拟。

研究设定了基础情景,模拟前提条件如下:

1. 2022年3月1日,国内有20个Omicron感染者;

2.病毒的reproduction number设为3.4;

3.新冠疫苗加强针接种以每天500万剂的速度推进,加强针均采用灭活疫苗;

4. 90%的人口在完成主要免疫程序后6个月进行加强针接种;

5.疫苗效力参照下表;

6.没有抗病毒药物在此期间分发。

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基础场景下的模拟结果显示,在没有抗病毒药物或非药物干预的条件下,6个月的时间内,中国将出现1.12亿有症状患者,510万入院案例,270万ICU案例,以及160万死亡案例。在无控制措施的情况下,第2个月至第5个月将出现明显的流行峰,流行峰对于医疗系统的承压能力将是一个重大考验,因为在此期间将在短时间内密集出现大量的医疗需求,造成暂时性的资源耗竭。而当医疗系统遭到击穿后,又将出现更多的重症甚至死亡案例,因为部分原本易于治疗的患者得不到相应的救助,而导致本可避免的病情进展。根据研究,在流行高峰期,Omicron将在全国造成约157万呼吸道疾病的住院床位需求,对比之下,中国现有的呼吸道疾病住院床位约310万张,尚能满足需求。但同时将造成严重的ICU床位枯竭,疫情将造成100万的ICU床位需求,15.6倍于现有的床位数。ICU床位的短缺将持续约44天。

研究进一步探索在不同干预措施下,疫情发展的不同可能性。下图分别为不同情景下,住院床位数的占用情况和ICU床位的占用情况。红线为基础情景下的医疗资源占用情况。基础情景定义为:没有抗病毒药物也没有非药物干预的情况。

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图中红色曲线为基础场景下的模拟线。紫色曲线则代表在基础场景之上,大范围使用高效的新冠口服药辉瑞Paxlovid的模拟结果。从图象可见,小分子口服药的广泛普及,能够明显降低住院需求或ICU需求,ICU床位需求水平以现有ICU床位几乎可以满足。同时,医疗系统遭击穿的持续时间也明显缩短。

由此模拟可以看出,高效的新冠小分子口服药的普及可以大大减少医疗挤兑的风险。当然这一改善实现的前提有二,一是小分子口服药能够得到广泛的使用,二是小分子口服药确实具有非常好的治疗效果。

此项研究还模拟了部分地区的情况,特定地区的医疗资源挤兑和枯竭风险将更为令人担忧,因为部分省市人口密度显著高于全国平均水平,而医疗资源并没有同等水平的高出。研究选取了上海、山东、陕西作为样本。从图表中可以看到,上海虽然拥有丰富的医疗资源,但人口密度最大且老年人疫苗接种率不高,导致上海承受的医疗挤兑压力最大,且明显高于其他两个省份和全国水平。在这一情况下,口服药可在家自行服药,降低中重症的出现,对于医院资源的减压有重要作用。

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新冠药物市场广阔,小分子药逐步成为主流

新冠疫情仍在全球蔓延,新冠药物供给难以满足需求。2022年5月3日,辉瑞在业绩说明会上表示,2022年Paxlovid的目标销售额维持在约220亿美元,预计供应量约1.2亿盒。CEO Albert Bourla表示在4月22日前的一周,美国共有约80000名患者服用Paxlovid进行治疗,而这一数字在2月末时仅为约8000人。

从美国政府药物分发趋势来看,小分子口服药正逐步成为主力。2021年9月13日至2022年4月24日,美国卫生与公众服务部下属ASPR对新冠药物进行了分发和统计。结果显示,在2021年,主要分发的新冠药物是抗体类药物,包括君实/礼来的巴尼韦单抗/埃特斯韦单抗、再生元的抗体鸡尾酒疗法、GSK/Vir的Sotrovimab。而进入2022年后,Omicron成为主要毒株导致部分中和抗体效果削弱,同时新冠小分子药物默沙东的莫努匹韦和辉瑞的帕洛维德陆续获得批准,抗体类药物分发数量减少,部分遭限制使用或暂停分发。而Molnupiravir和Paxlovid的分发数量显著提升,且从数量来看已明显超过抗体类药物。根据美国HHS数据,Molnupiravir累计分发接近270万份,Paxlovid累计分发接近174万份。小分子口服药给药简便,同时几乎不受病毒变异影响,因此,已逐渐成为主要的新冠药物。

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从海外形势来看,新冠小分子药物需求可观。同时,由于新冠病毒将长期存在,且有可能不断变异,新冠小分子口服药将有可能成为长期储备的药物。对于国内来说,拥有自主研发的新冠口服药,将为国民多加一层保护,需求确定。

他山之石:从Paxlovid看使用场景及收入创造

Paxlovid销售迅速提升

Paxlovid,中文音译为帕洛维德,是辉瑞公司于2021年末推出的一款抗新冠小分子口服药物。Paxlovid由Nirmatrelvir和Ritonavir组成。根据辉瑞公告的II/III期临床实验数据,以安慰剂作为对照组,非住院但有高风险因素的患者在出现新冠感染症状3天内,服用Paxlovid能够使住院风险或全因死亡降低89%,若症状出现后5天内用药,患者住院风险或全因死亡降低88%。Paxlovid是目前表现最优秀的新冠小分子口服药之一。

Paxlovid于2021年12月22日获得FDA批准,在美国获得使用许可;2021年12月31日获得英国批准;2022年2月11日获中国批准。目前已在全球超过60个国家获得紧急使用授权或附条件上市。

2022年第一季度,Paxlovid全球销售额已达15亿美金,其中在美国销售额约10亿美金。若以530美金的定价计算,2022Q1,Paxlovid在美国的销量约为189万盒。

根据Fierce Pharma报道,辉瑞对2022年的业绩指引做了粗略拆分,其中新冠mRNA疫苗将贡献320亿美元收入,而Paxlovid将贡献约220亿美元的收入。

凭借优秀的药效和便捷性,Paxlovid的使用频率和市场占有率不断提升。根据IQVIA National Prescription Audit数据,2022年4月22日结束的一周,预计约有7.9万Paxlovid使用。在美国抗新冠口服药市场中,Paxlovid的占有率也不断提升,至2022年4月22日结束的一周,Paxlovid的市占率已达到约89.8%。虽然Paxlovid上市时间晚于默克的新冠口服药Molnupiravir,但展现了更好的药效,因而得到了市场更多的认可。

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Paxlovid适应症所要求的高风险因素覆盖范围广

Paxlovid在美国获批适应症为:新冠感染轻中症的成人或儿童,病毒检测阳性且有高风险因素进展为重症。根据美国FDA和CDC的定义,高风险因素除常见的基础疾病外,还包括心理紊乱、肥胖、怀孕、吸烟、物质滥用、运动不足等。高风险因素所覆盖范围非常广泛,且在日常生活中较为常见,因此高风险因素这一条件对适用人群规模影响有限。

新增Test to Treat机制,扩大Paxlovid分发场景

Paxlovid是一款处方药,需要具有资质的医师开具处方才可拿药。这一限制条件导致Paxlovid在上市之初分发速度受到压制。2022年3月,美国政府推动了一项名为“Test to Treat”的新的药物分发机制,旨在为新冠口服药的分发提供更为便捷快速的通道,使有需要的民众可以更省时省力省钱地拿到新冠口服药。

Test to Treat点被设置在各个社区、药店、健康中心等地,新冠感染者携带病毒检测证明,并得到医师处方后,便可快速拿药。

根据辉瑞公司2022年一季报,目前美国已设立超过2200个Test to Treat点,并且在未来将继续扩大数量。

Test to Treat机制取药的具体步骤如下:

1. Get Tested进行检测:新冠患者或疑似病例可在Test to Treat点进行病毒检测,也可自行携带家庭检测、药店检测、医师检测等结果前往Test to Treat点。

2. Get transcription取得处方:在Test to Treat点设有驻场医师,医师在确认病毒检测结果后,将进一步询问目前正在服用的药物、疾病史、药物史等基本问题,若符合要求,便可当场开具处方。

3. Get treated取得药物:在处方开具后,患者便可在Test to Treat点取药。

Test to Treat这一机制能够进一步缓解医院将可能面对的压力,降低医疗资源挤兑的风险。对于中国而言,我们本身已拥有遍布全国各个社区的社康中心,同时数量可观的药店也有发展成为分发机构的潜力。若能够有国产可控的新冠口服药上市,在保证产能的情况下,中国的药物分发能力将得到凸显。

瑞德西韦:技术原理

瑞德西韦简介

Remdesivir,瑞德西韦,商品名Veklury,由Gilead Sciences开发,是一款靶向RNA依赖性RNA聚合酶的广谱抗病毒药物。也是新冠疫情爆发以来,最早获得使用的药物之一,在2020年就已获得FDA批准用于治疗新冠感染,因此常常被称为“人民的希望”。瑞德西韦的靶点RdRp是一种在RNA病毒中广泛存在的酶类,对于RNA病毒的复制繁衍起到至关重要的作用,因此瑞德西韦具有广谱的抗病毒能力。瑞德西韦最初设计的适应症为丙型肝炎,而后又陆续探究了其在埃博拉病毒感染中的治疗潜力。瑞德西韦的给药方式为静脉注射,因此需要占用部分医院资源,便捷性有限是其作为新冠药物的一大劣势。

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瑞德西韦于2020年7月和10月相继获得EMA和FDA的授权使用,是最早得到批准的新冠药物之一。瑞德西韦是一种注射剂,因此需在医疗机构进行给药,需要住院或连续前往医疗机构完成疗程,因此,相较于口服药,瑞德西韦需要要占用更多的医院资源,同时也降低了患者依从性。

瑞德西韦是一款前药,本身不发挥作用。但在进入体内后经过活化,成为了母体核苷GS-441524,而GS-441524能够直接对RdRp发挥作用。

RdRp抑制剂:阻碍病毒复制

RdRp的英文全称是RNA-dependent RNA polymerase,又称RNA replicase,中文名译为RNA依赖性RNA聚合酶或RNA复制酶。RdRp对RNA病毒的繁衍至关重要,RdRp复制合成携带病毒基因的RNA序列,以帮助病毒繁殖。RdRp是RNA病毒的重要酶类,但对人类无用。人类的遗传信息存储在DNA中,不需要RdRp复制RNA。因此RdRp的抑制不会对人体健康产生影响。RdRp酶主要来自于病毒基因自身携带,且序列结构高度保守,因此能够有效对抗各种变异株。

RdRp抑制剂是干扰抑制RNA病毒复制的药物。以新冠病毒为例,新冠病毒的生命周期主要阶段如下:新冠病毒利用自身壳膜表面的S蛋白与人体细胞表面的ACE2蛋白结合进入人体细胞,之后将存储病毒基因的RNA释放到细胞质中,并翻译为蛋白,其中便包括近段时间常被提到的RdRp和3CL。而后,蛋白切割酶将RdRp从聚合蛋白链中分离出来,开始工作。RdRp在其他酶类的协同下复制合成存储病毒遗传信息的RNA,这些RNA再经过其他处理成为了新的病毒个体,而后部分病毒被送出细胞,开始新一轮的生命周期。

瑞德西韦在病毒复制这一环节介入,干扰和抑制病毒基因的合成和复制,阻碍或阻断新病毒的产生。瑞德西韦掐断了病毒的有生力量供应,类似于在战争中摧毁了敌人的兵工厂。新冠病毒数量得不到补充的情况下,已有的病毒将被人体的免疫系统逐步消灭,最终使患者痊愈。临床表现中则体现为, 患者病程的缩短,和排毒减少。理论上来说,在感染前中期用药效果最为明显,因为瑞德西韦能够减缓病毒复制,更快控制住病情,降低患者发展为中重度感染或死亡的风险。瑞德西韦不直接对已经存在的病毒造成杀伤。

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瑞德西韦母体核苷GS-441524:潜入病毒复制所需原材料,中止复制过程

GS-441524是瑞德西韦代谢后的产物,也是直接对RdRp发挥抑制作用的物质。其本质是一种核苷。三磷酸化后能够与三磷酸腺苷竞争,成为病毒新复制的RNA的一部分。相较于正常的三磷酸腺苷,GS-441524的氮环结构不同,更为重要的是它额外包含了一个氰基。RdRp酶沿路读取病毒的RNA,并收集包括三磷酸腺苷在内核苷酸作为原料,复制出新的RNA链,而RDV-TP也会参与其中。在RNA不断复制延长的过程中,RdRp酶上的丝氨酸-861会与RDV-TP的氰基相互排斥产生阻碍,导致病毒无法复制繁殖。

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瑞德西韦:前药设计帮助药物进入细胞,并提高药物起效效率

瑞德西韦是一款前药,其母体核苷为上文提到的GS-441524。如上文提到的,瑞德西韦是一款核苷类药物,通过破坏病毒RNA复制发挥药效,而RNA的复制发生在细胞内,因此药物成分也需要进入细胞发挥作用。而瑞德西韦的母体核苷GS-441524难以进入细胞,因此,采用前药设计能够使有效成分通过被动或主动运输进入细胞。 另一方面,如果以GS-441524的形态进入细胞,GS-441524必经的单磷酸化的过程较慢,而经过前药设计的瑞德西韦单磷酸化反应速率较快。综合上述2大理由,瑞德西韦作为前药的设计更为合理。

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进入细胞后,瑞德西韦在酯酶和磷酰胺酶的作用下成为单磷酸化的GS-441524,而后进一步磷酸化,成为三磷酸化的GS-441524,也就是目标产物。三磷酸化的GS-441524能够与三磷酸腺苷竞争参与病毒RNA的复制延长过程,导致病毒无法正常进行复制。

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瑞德西韦:临床数据

针对住院患者的临床III期实验

ACTT-1是一项评估瑞德西韦注射剂对新冠阳性且有呼吸道感染症状的成人住院患者的效果的随机双盲临床III实验。研究的主要终点为康复时间及疾病控制。最终结果显示瑞德西韦能够缩短患者病程。实验于2020年5月21日结束,因此当时面对的主要是野生型新冠病毒。

实验共入组1062人,分为2组,瑞德西韦组患者第一天接受200mg瑞德西韦注射,而后持续9天每天接受100mg瑞德西韦。安慰剂组则在第一天接受200mg安慰剂注射,而后每天接受100mg安慰剂,持续9天。

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瑞德西韦组人数为541人,平均年龄58.6岁±14.6;控制组为521人,平均年龄59.2岁±15.4。2组男性占比均高于女性,但比例相近。种族方面,瑞德西韦组亚裔比例14.6%,控制组为10.7%。

临床结果显示,主要终点患者中位康复时间,瑞德西韦组为10天,控制组为15天,即瑞德西韦相较于安慰剂能够缩短5天病程。对于957位重症患者,瑞德西韦中位康复时间为11天,控制组为18天,可缩短7天病程。

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次要终点方面,瑞德西韦组15天死亡率为6.7%,控制组为11.9%;29天死亡率分别为11.4%和15.2%。数据显示瑞德西韦能够降低死亡风险。

安全性方面,瑞德西韦组表现与控制组相当。同时研究者认为没有死亡案例与用药有关。

针对非住院患者的临床实验

一项于2020年9月18日至2021年4月8日进行的实验,对瑞德西韦在非住院新冠患者中的效果进行了探究,并于2022年1月27日在NEJM发布了文献。这项研究样本人群562人,其中瑞德西韦组279人,安慰剂组283人。主要临床终点指标为第28天新冠引起的住院或全因死亡比率。

年龄方面,瑞德西韦组平均年龄50岁±15,控制组51岁±15。男女比例方面,瑞德西韦组男性占比53.0%、控制组51.2%。种族方面,瑞德西韦组亚裔比例2.5%,控制组2.5%。

实验结果显示,主要临床终点第28天因新冠住院或全因死亡比率,瑞德西韦组为0.7%,安慰剂组为5.3%,风险比率0.13,即瑞德西韦可降低87%上述风险。次要终点第14天因新冠住院或全因死亡比率,瑞德西韦组为0.7%,安慰剂组为5.3%,风险比率0.13,即瑞德西韦可降低87%上述风险。

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安全性方面,瑞德西韦组与控制组不良反应发生概率水平相当。而瑞德西韦展现了更少的严重不良反应,SAE发生概率分别为1.8%、6.7%。

VV116:口服升级版的抗新冠核苷药物

VV116简介

VV116是君实生物和旺山旺水联合研发的抗新冠口服小分子药物,它的分子结构主要是由沈敬山教授团队研究发现。VV116的作用原理与瑞德西韦类似,是一种以RdRp为靶点的抗病毒药物。

立于瑞德西韦肩膀之上

瑞德西韦和它的母体核苷GS-441524均体现了抗病毒效果:在Vero E6细胞中,GS-441524的EC50为0.59μM,是非常高效的病毒抑制成分。但是,由于瑞德西韦是注射剂,给药较为不便。若要将其转化为口服药,还需对它的分子结构进行修改,提高口服生物利用度。

VV116的母体核苷名为116-N1,与瑞德西韦母体核苷GS-441524非常相似,区别在于116-N1在吡咯并三嗪上引入了氢的同位素氘。由于GS-441524容易遭到酶类通过双键氧化和三嗪开环的方式降解,氘代有潜力带来药代动力学的优化。116-N1的EC50约0.39 ± 0.08 μM,也具有高效的抗病毒效果,但水溶性和脂溶性较低,口服生物利用度较低。因此116-N1不适合作为最终的药物结构,还需要将它设计为前药。

酯化能够改善口服生物利用度,因此,116-N1全酯化后得到了分子X6。由于X6难以晶体化,所以在进一步筛选X6的各种盐后,得到了X6氢溴酸盐作为最终的药物结构,也就是VV116。

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临床前试验的PK数据显示VV116在小鼠和比格犬的口服生物利用度分别达到80%、90%。关键代谢产物116-N1广泛分布在小鼠的各个器官,覆盖了新冠病毒的主要攻击目标。临床前试验显示,VV116在肺部的药效具有剂量依赖性特征,主要体现于病毒RNA复制数量及病毒滴度。

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VV116:临床I期实验

实验设计

这一关于VV116新冠口服药的临床I期研究实验于2021年11月-2022年1月期间进行。Nature于2022年2月18日收到文献,并于2022年3月16日便快速正式发表。

临床I期实验旨在探究VV116在单剂或多剂剂量爬坡的情况下的安全性、耐受性、药物代谢动力学特征,以及饮食对VV116药代动力学和安全性的影响。实验包含3个次级实验,分别为:1、单剂爬坡实验;2、多剂爬坡实验;3、食物作用实验。SAD和MAD为随机双盲实验,FE为随机开放标签、循环交叉实验。实验共入组86人。SAD给药剂量分别为:25mg、200mg、400mg、800mg、1200mg。MAD给药剂量分别为200mg、400mg、600mg,每12小时给药一次,持续5.5天。

药代动力学

SAD显示VV116能够快速水解为116-N1,药物浓度达峰时间方面,25mg/200mg/400mg/800mg/1200mg分别为1小时/1小时/1.5小时/2.5小时/2小时。在25mg-800mg剂量之间,药峰浓度及药时曲线下面积均显示出剂量依赖性。800mg与1200mg之间差距不明显。末端消除半衰期分别为4.80小时/5.48小时/6.15小时/6.75小时/6.95小时。

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MAD显示116-N1的药谷浓度出现在第5、第6天,位于242–345 ng/mL区间内,高于116-N1抗新冠Omicron变异株EC90的水平,因此药物能够持续发挥高效的抗病毒作用。所有剂量组均显示第6天药物清除半衰期长于第1天。药物暴露方面,Cmax和AUC在重复给药后均有所提高。

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FE研究显示,空腹状态下给药能够更快到达药峰浓度,但药物暴露程度并无明显差别。在给药后24小时内,空腹状态下血药浓度比同一时间点的饮食状态下给药的血药浓度略低。

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安全性

VV116显示出良好可靠的安全性。SAD、MAD、FE三项实验中均没有出现严重不良反应、也没有三级或以上不良反应、或是导致用药终止或暂停的情况。所有不良反应均在无治疗或干预措施的情况下自行缓解。

此前瑞德西韦的安全性顾虑主要在于其肝毒性。在瑞德西韦临床I期实验中,一级或二级谷丙转氨酶升高的发生概率约45%,而在VV116的临床I期MAD实验中,ALT升高出现概率仅为3.7%,且为一级不良反应,在停药后自行缓解。这一现象可能的原因在于瑞德西韦高度靶向肝脏,依赖肝脏CYP3A进行代谢。而VV116则主要通过酯酶转化为116-N1。

SAD实验中,VV116组出现不良反应的概率小于安慰剂组。除出现一例二级嗜中性粒细胞减少外,主要为一级不良反应。

MAD实验中,VV116组出现不良反应的概率与安慰剂组相当。除安慰剂组中出现3例二级恶心外,其余均为一级不良反应。出现3例短暂的转氨酶升高,后续均自行缓解。

VV116临床III期实验:与辉瑞Paxlovid头对头实验

与PAXLOVID头对头到达临床终点,有望加速审批

君实生物于2022年5月23日晚发布公告称,VV116与辉瑞Paxlovid的头对头实验已到达主要临床终点。这项研究是一项针对轻中度新冠患者的多中心、单盲、对照临床III期实验,旨在评价VV116对比辉瑞的新冠口服药Paxlovid在有效性及安全性上的表现。在与国家药品评审中心的持续沟通后,确定主要临床终点为“至持续临床恢复的时间”,次要终点包括“28天内进展为重症/危重症或全因死亡的比例”。该研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光院士担任主要研究者,实际入组822例患者。

Paxlovid是目前全球最为热门的新冠口服药,其效果显著。辉瑞公告的II/III期临床实验数据显示,相较于安慰剂,在出现新冠症状3天内,服用Paxlovid能够使非住院的高风险新冠患者的住院风险或全因死亡降低89%,症状出现后5天内用药的新冠患者住院风险或全因死亡降低88%。君实生物VV116开展与Paxlovid的头对头实验且成功到达临床终点,说明VV116的有效性和安全性已有一定的保障。

根据FDA药物事实陈述,Paxlovid的警示内容主要包括:1、药物相互作用;2、过敏;3、肝毒性:使用利托那韦的患者曾出现肝转氨酶升高、肝炎、黄疸等症状;4、HIV-1药物抗药性:导致HIV-1产生对HIV蛋白酶抑制剂的抵抗性。相较于Paxlovid,VV116不需要利托那韦促进药物留存,一定程度上降低了肝毒性。

根据君实生物公众号君实医学的信息,VV116组在这项头对头实验中,中位至持续临床恢复时间较Paxlovid组更短,达到统计学优效。这一数据体现了VV116或许能够更快地缓解新冠引起的症状。

对于疾病进展及死亡这一重要的次要终点,两组均未发生病情进展或死亡,一方面得益于Omicron本身重症率较低,另一方面也证明VV116和Paxlovid都具有非常优秀的抗病毒效果。

此外VV116中位至持续临床恢复时间更短,首次核酸转阴时间相似,相比Paxlovid具有统计学优效趋势。

安全性方面,VV116总体不良事件发生率低于Paxlovid。

在这一项与Paxlovid头对头的单盲研究开始前,VV116已经在进行严格的随机双盲实验。而这一头对头研究,是首次国产新冠小分子口服药挑战辉瑞Paxlovid,展现了公司对VV116的强大信心。

临床实验快速推进,静待数据揭盲读出

多项临床实验仍在在进行中,多重保障上市需求

除此之外,VV116目前正在进行2项临床实验,分别为:

1、 针对轻中度新冠患者的国际多中心、随机、双盲临床II/III期实验:主要临床终点为29天内进展为重症/危重症或全因死亡。该实验已于2022年3月在上海完成首例给药。2022年4月,香港中文大学临床研究中心宣布与中大医院合作开展临床研究。

2、 针对中重度新冠患者的国际多中心、随机、双盲临床III期实验:主要临床终点为29天内进展为重症/危重症或全因死亡的比例。该实验已于2022年3月完成首例患者入组和给药。

除此之外,ClinicalTrials网站中显示VV116有一项与法匹拉韦的对照临床III期研究,具体信息如下:

此外,该研究为多中心、双盲、随机实验,旨在研究VV116和法匹拉韦在治疗中重度新冠患者中的有效性和安全性。该研究的主要临床终点为29天内进展为危重症或全因死亡的比例。研究由上海公共卫生临床中心和位于乌兹别克斯坦塔什干的Zangiota区第二特殊传染病医院进行。

前2项双盲临床实验与辉瑞Paxlovid此前的临床实验类似,临床终点以病情进展和全因死亡为主要终点,为最终的药品评审提供可靠的依据。2项实验均在2022年3月开始,实验时间在1个月左右,加上后续揭盲和数据清理所需的流程,预计2022年第三季度能够得到结果。多项临床实验的开展,以及严谨的临床设计既展现了公司对VV116的信心,同时也为药品最终申报上市审批铺平道路。

实验结果具有不确定性:由于生物的复杂性,药物研发具有不确定性,报告仅能详细阐述解释已有的研究数据和结果,不能保证对未来预测的准确性。

研发进展不及预期:药物研发周期较长,同时临床实验受多种内外部因素干扰,可能导致研发进度不及预期的情况出现。

销售不及预期:药物销售不仅取决于药品质量,同时还受疫情变化、政策、监管等因素影响。

监管政策风险:政策和监管可能影响药物上市、销售、使用方式等一系列环节,而监管和政策具有一定的不确定性风险。

【中银医药】新冠口服药市场可观,科学探究VV116药物表现【中银医药】新冠口服药市场可观,科学探究VV116药物表现

邓周宇,医药生物行业首席分析师、大消费组组长、11年医药行业研究经验,先后供职于国海证券、国信证券、中银国际证券。广泛覆盖:行业政策、创新药、医疗服务、医疗器械、医药流通业、中药行业、互联网医疗、商业健康险研究。曾获得:金融界最佳分析师、新财富最佳分析师、水晶球最佳分析师、金牛奖最佳分析师、金翼奖最佳分析师、万得金牌分析师、东方财富网100强分析师。获上海财经大学经济学硕士学位。

邵子杭,加州大学伯克利分校生物工程硕士,并获得工程院奖学金。加州大学圣迭戈分校生物科学学士。长期积累实验室经验及项目管理经验。主要覆盖前沿医药板块,包括核酸疫苗、核酸药物、基因治疗、细胞治疗、抗体药物,同时覆盖血液制品。

周海涛,中国科学技术大学材料物理与化学硕士,香港中文大学金融工程硕士。曾在中国科学院开展科学研究,并在国际核心期刊发表论文。累计近2年生物医药板块研究经历,主要覆盖医疗器械、IVD、CRMO、新兴AIDD、生物医药上游原材料等领域。

李天成,中山大学生物工程本科,导师为哈佛前讲师,国家青年千人教授;哥伦比亚大学生物医学工程研究生,导师为哥大医学院双院院士,《Biomaterials》主编。曾在国际核心期刊ACS Publication上发表论文,毕业后在美国药企工作近3年,曾就职于纳斯达克上市药企,负责药物的开发及测试。覆盖创新药&技术。

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