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一针120万能治所有癌症,CAR-T疗法真的有这么神奇?

[2022-11-24 05:23:46] 编辑:叶花物语 点击量:47
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导读:▼每一年,美国女孩艾米莉·怀特海德都会举着一个小牌子,拍一张照片向全世界宣告自己又跨过了新的一年。2022年,她手上的小牌子上变成了:10yearscancerfree。曾为急性淋巴性白血病患者的她,因接受CAR-T治疗而彻底治愈,也让世人第一次将目光放在 .....

一针120万能治所有癌症,CAR-T疗法真的有这么神奇?

每一年,美国女孩艾米莉 · 怀特海德都会举着一个小牌子,拍一张照片向全世界宣告自己又跨过了新的一年。

2022 年,她手上的小牌子上变成了:10 years cancer free。曾为急性淋巴性白血病患者的她,因接受 CAR-T 治疗而彻底治愈,也让世人第一次将目光放在了 " 神奇 " 的 CAR-T 细胞治疗技术上。

2016 年后,中国 CAR-T 临床研究的数量已经超过了美国,尽管 CAR-T 疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上具有显著的疗效,为部分复发或难治性血液肿瘤患者带来了新的希望,但 CAR-T 疗法作为一个新兴领域,目前尚存在一些局限性。

同济大学附属同济医院梁爱斌教授在中国抗癌协会主办的 2022 中国肿瘤学大会上介绍了目前 CAR-T 疗法面临的挑战以及他的团队针对挑战做出多种方式的创新治疗。

01

" 强效 " 的 CAR-T 疗法也有不足

CAR-T 疗法从问世起就和 " 强效 " 这个关键词紧紧绑在了一起。

那什么是 CAR-T 细胞治疗技术?它其实主要是通过提取患者自身体内的 T 细胞,在体外利用基因编辑技术,将 CAR 基因片段导入 T 细胞基因组,使其长期表达能够特异性识别肿瘤相关抗原 ( 如 CD19、CD20 和 CEA 等 ) 的 CAR 分子,再将 CAR-T 细胞扩增至治疗所需剂量,最后回输至患者体内发挥特异性杀伤肿瘤细胞的作用。

更为简单的理解,它是一种免疫疗法,就是增加体内免疫细胞的杀伤力,免疫细胞装上定向导弹,直接瞄准肿瘤细胞,精准击杀。

"CAR-T 疗法强效是不争的事实,但从远期疗效来观测,会发现 CAR-T 疗法依然存在耐药与复发的问题。" 梁爱斌教授表示,近 20%-40% 的非霍奇金淋巴瘤患者对 CD19-CAR-T 疗法无应答,30%-60% 的血液肿瘤患者在 CAR-T 疗法后 1 年内出现复发 / 再进展。

" 第二个临床问题是,CAR-T 疗法的可及性不足,患者使用 CAR-T 疗法的比例还是偏低。" 梁爱斌教授介绍,导致这样的局面主要是因为传统的 CAR-T 制备时间需要 2-3 周,25%-40% 患者不能等待这么 " 漫长 " 的制备时间而失去 CAR-T 细胞的治疗机会;各种近远期的治疗不良反应严重限制了患者 CAR-T 使用;阿基仑赛和倍诺达相继于 2021 年 6 月和 10 月在国内上市,价格昂贵,高达 120 万以上。

02

通用型的 CAR-T 是免疫治疗的趋势

梁爱斌教授介绍,对于 CAR-T 治疗后出现耐药 / 复发的患者,应首先关注耐药 / 复发机制。

目前研究发现,主要有几点原因:

第一种是与 CAR-T 细胞自身有关,CAR-T 细胞的 T 细胞表型、T 细胞亚型比例或扩增能力存在差异,从而导致其疗效存在差异。

第二种与患者临床因素相关,例如既往治疗线数较多、肿瘤负荷较高以及不同淋巴瘤亚型,均可影响 CAR-T 细胞疗效。

第三种与肿瘤细胞本身相关,比如部分肿瘤细胞在治疗期间会丢失靶抗原,从而发生抗原阴性复发。

第四种与肿瘤微环境相关,TME 中包含有大量免疫细胞,例如骨髓来源的抑制性细胞、调节性 T 细胞等,其结构十分复杂,TME 中的细胞和非细胞成分可参与调控许多肿瘤相关信号通路。尽管 CAR-T 细胞可在患者体内扩增效果较好,但某些特殊的 TME 可导致 CAR-T 疗效变差。

" 针对这些机制,目前我们也制定了应对策略。" 梁爱斌教授表示,首先可实行多靶点治疗,目前开展的新型抗 CD20/CD19 双特异性 CAR-T 细胞疗法治疗复发 / 难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤获得了非常好的疗效,达到了 85.4% 的临床缓解,比目前单靶点 CAR-T 治疗提高了 30% 的疗效,同时它们的毒副反应是可控的。

其次,研究团队发现 CD70 所为 CAR 的新靶点,CAR19 治疗失败后的病人可获得了较好疗效。

另外还用基因编辑的方法,制备了 " 第四代 " 的 CAR-T,PD-1/CD28 嵌合开关受体。复发 / 难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者在 CD19 治疗后病情进展,之后可接受 CD19-PD-1/CD28-CAR-T 作为挽救措施。

" 我们合作的团队还通过研究发现,低剂量 DAC 通过重编程增效 CAR-T 记忆 / 细胞毒性,达到 30-100 倍,目前在动物模型上已经得到证实。此外,还使用 CRIAPR 筛选确定耐 CAR-T 细胞裂解的关键基因,因此我们一起合作设计了以 NOXA 表达知道的西达本胺桥接干预治疗,复发 / 难治的血液肿瘤病患者。" 梁爱斌教授说,基于上述系列的研究,尤其是在表观免疫治疗的策略,得到了全球同道的称赞。

03

CAR-T 即时治疗和 CAR-NK 研发

针对 CAR-T 疗法,耗时长、费用高,毒副反应大的问题,梁爱斌教授表示,目前团队选用非病毒载体 " 睡美人 " 转座子系统快速制备 CAR-T 细胞,单采至输注时间减少为 6 天,在早期的临床试验当中,淋巴瘤患者得到了非常好的缓解。

此外,利用通过 CRISPER-Cas9 的非病毒、基因特异性整合 CAR-T 疗法,针对价格昂贵,用时长的问题,通用型的 CAR-T 是一个解决方法。" 今年我们合作团队进行了靶向 CD7+T 细胞肿瘤的通用型 CAR-T 疗法实验研究,此外也在进行 CAR-INK 研究,我们用 HLA 半相合 CAR19-NK 治疗 r/r B-NHL 临床研究,正在招募患者中。" 梁爱斌教授说。

梁爱斌教授认为,CAR-T 疗法全程管理,势在必行,也因此建立了基于疾病特征和危险分层的多学科 CAR-T 诊疗体系。" 首先提出了 CAR-T 治疗淋巴瘤 CRS 新模型及全程管理共识,研发新型 CAR-T,提出 CAR-T 治疗后复发的挽救策略,建立了 CAR-T 伴随检测平台,来进行全程管理的监测和指导临床管理的干预和治疗。"

编审|叶芳

封面|2022 中国肿瘤学大会主办方

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