​吴一龙教授：我心目中2023年最值得记住的临床试验

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转自：医学界

肺癌重磅研究回顾。

撰文丨舜仁

2023年画上句号，充满希望的2024年已经到来。2023年12月29日下午14:30-18:00，广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长、中国胸部肿瘤研究协作组主席吴一龙教授与多位业内大咖会聚一堂，共同聚焦2023年肺癌领域的重大事件。此次会上，吴一龙教授一如既往地为我们带来了精彩的肺癌年终总结发言，妙语连珠，精彩不断。在进入正文前，先来预测在吴一龙教授心中，2023年最值得记住的研究是什么？

NEJM、Lancet发布14篇重磅研究，国内外获批19个肺癌适应证

2023年，NEJM发布了10篇肺癌临床研究，包括围术期的ADAURA、AEGEAN、KEYNOTE-671、NADIM II研究，以及晚期肺癌的FLAURA2、Amivantamab、KRAS抑制剂、RET抑制剂等研究，同时在Lancet上也有4项肺癌重磅研究公布，可谓是肺癌领域“大丰收”的一年。

在肺癌新适应证方面，截至2023年12月12日中国国家药品监督管理局一共批准了14个新适应证，包括5个免疫治疗和9个靶向治疗适应证；美国食品药品监督管理局则批准了5个肺癌适应证。

一、围术期治疗：

靶免破局，遗留悬念

1.靶向辅助治疗：

ADAURA和ALINA研究的三大悬念

对于EGFR突变早中期可手术肺癌患者，自2020年至2023年，ADAURA研究接连更新了研究结果，而随着今年ASCO大会上公布了总生存结果，奥希替尼辅助治疗的地位已毋庸置疑。这项研究纳入了IB-IIIA期可手术切除的EGFR突变非小细胞肺癌患者，在接受化疗或不接受化疗后，随机分为接受奥希替尼或安慰剂进行辅助治疗。在2023年更新的无病生存期数据显示，IB-IIIA期人群中奥希替尼组和安慰剂组的中位DFS分别为65.8个月和28.1个月，两组的5年OS率为88%和78%。

有趣的是，一代EGFR-TKI辅助治疗研究与ADAURA研究间接对比结果显示，从DFS和OS整体 HR来看，奥希替尼辅助治疗获益更显著。

在ALK领域，ALINA III期研究纳入了IB-IIIA期可手术切除的ALK+NSCLC患者，随机分为阿来替尼或化疗组。结果显示，无论是II-IIIA期或IB-IIIA期人群中，阿来替尼均可显著延长中位DFS，HR均为0.24。

悬念一：辅助化疗的作用？

ALINA研究采用靶向与化疗头对头进行对比，而ADAURA研究则在化疗后再采用奥希替尼与安慰剂进行对比，两者研究设计中对化疗的定位有所不同。不过，两项研究均得出阳性结果，这意味着无论是否接受过辅助化疗，靶向治疗都能获益。从ADAURA亚组分析显示，未接收化疗的患者，获益似乎更好。吴一龙教授表示，在国外Oncology Brothers的一项调研显示，约一半的肿瘤医生选择化疗序贯阿来替尼的辅助治疗方式，只有三分之一医生支持阿来替尼单药，通过细分调研对象发现，支持阿来替尼单药的医生主要是外科，而内科更倾向联合用药。吴一龙教授点评道，“这可能与医生诊疗观念有关，即便ALINA研究提示无需化疗也能获益，但内科医生更难‘放弃’传统化疗，而外科医生喜欢更简便的用药方式。”

悬念二：ALINA OS能否获益？

吴一龙教授预测，参考ADAURA研究的DFS曲线，两者呈现分开后再趋向合并，但最终仍取得OS获益；而ALINA研究DFS曲线始终呈现分开趋势，因此非常有信心能取得OS阳性结果。

悬念三：ADAURA ALINA能否外推？

吴一龙教授认为，不同肺癌靶点治疗药物之间的疗效也不尽相同，且药物的毒性也不同，因此这两项靶向辅助治疗研究并不能“复制”到其他靶点上，仍需要对应靶点的药物研究来给出答案。

2.免疫围术期治疗：

CheckMate-816研究为“标杆”，群英荟萃

CheckMate-816研究纳入了IB-IIIA期可手术切除NSCLC患者，在术前随机接受纳武利尤单抗+化疗或化疗进行新辅助治疗，术后进行辅助化疗±放疗。该研究在今年公布了3年随访数据，免疫联合组与化疗组的病理学完全缓解率为24.0%和2.2%，两组的中位无事件生存期为未达到和21.1个月，中位OS均未达到，3年OS率为78%和64%。吴一龙教授指出，“这项研究应该作为免疫围术期治疗的‘参照标杆’，我们需要思考未来能否用更少的治疗周期带来更佳的生存获益。”

KEYNOTE-671研究评估了帕博利珠单抗联合化疗新辅助+手术后帕博利珠单抗/安慰剂辅助治疗的疗效。结果显示，免疫+化疗组的中位EFS优于化疗组，并且在OS上有显著的获益，4年OS率为67.1%和51.5%。

悬念一：辅助免疫治疗的作用

KEYNOTE-691、IMpower010、KEYNOTE-091/PEARLS研究结果发现，新辅助/围术期免疫治疗的疗效优于单独术后免疫辅助治疗，吴一龙教授指出，“这提示我们，对于能手术切除的患者，我们应该尽早让免疫治疗介入到治疗中。”

悬念二：pCR的作用

多项研究结果显示，达到pCR患者的预后明显更优，这或意味着pCR患者可能不需要接受术后辅助治疗。

悬念三：MRD能否指导治疗

单次的微小残留病灶检测并不能有效地预测患者的预后。而CTONG1804研究显示，动态的MRD检测有助于预测患者的预后。

悬念四：哪些患者的生存更长

CheckMate-816研究显示，病理学缓解和残存可见肿瘤细胞与患者的预后相关，吴一龙教授指出，“有趣的是，我们根据病理学报告能初步评估哪些患者可以活得更长。而关于新辅助免疫治疗的多组学研究目前仍在探索中，研究结果值得期待。”

二、晚期肺癌联合治疗的争议：

是锦上添花还是画蛇添足？

1.FLAURA2和MARIPOSA研究：联合治疗显著提升疗效，但需要考量患者的意愿

吴一龙教授指出，从目前的研究结果来看，联合治疗研究可分为两类。

第一种情况为“有你更好型”。FLAURA2和MARIPOSA研究就是典型的代表作。FLAURA2研究显示，相比奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者可以带来约9个月的中位无进展生存期延长，中位PFS为25.5个月和16.7个月。MARIPOSA研究显示，相比三代EGFR-TKI，Amivantamab+lazertinib一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者可以带来约7个月的中位PFS延长，中位PFS为23.7个月和16.6个月。

不过，联合治疗的PFS延长，所带来的“代价”就是毒性的上升，而这是临床上应该尽量避免的。并且，根据这两项研究的PFS和PFS2曲线来看，OS能否获益还未知。不过，FLAURA2研究显示，联合治疗在脑转移亚组中获益更多，或许，未来联合治疗需要进一步筛选获益人群。

吴一龙教授表示，临床上在选择联合用药时，需要结合患者个体的需求，权衡利弊后进行抉择。

2.PAPILLON研究：联合用药助力疗效提升

另一种联合治疗模式为“非你不可型”，这是基于单药疗效不足的情况下，选择联合用药来叠加疗效。其中，以PAPILLON研究为例，该研究结果显示，相比化疗，Amivantamab+化疗一线治疗EGFR20号外显子插入突变晚期NSCLC患者可以带来PFS延长，中位PFS为11.4个月和6.7个月。

而WU-KONG6研究显示，舒沃替尼单药治疗EGFR20号外显子插入突变的ORR达78.6%，中位PFS为12.4个月。

最后，是否选择联合治疗？吴一龙教授得出结论，应根据患者情况进行考量。

三、抗体偶联药物：

治疗的革命？冷静看待

近年来，随着分子靶向治疗的发展，以抗体为载体的靶向药物在肺癌治疗中显示出一定的潜力。抗体偶联药物是一类新型的靶向药物，它通过抗体识别肿瘤细胞特定的表面标记，将化疗药物精确送达肿瘤组织，从而实现同时具有抗体和化疗药物双重杀伤效应。

会上，吴一龙教授针对肺癌ADC药物的发展趋势做了总结。首先就是针对治疗靶点的选择方面，逐渐由追求靶向转为追求泛靶；其次就是研究重心逐渐从后线治疗逐步转向一线治疗方案；再次就是从单药疗效及安全性的探索逐步转向药物或疗法的联合；最后就是针对药物最佳剂量以及药物独特副作用的分析与研究。

近年来，针对不同靶点的ADC药物研究也不断更新与发展。对此，吴一龙教授也进行了相应的研究总结与分享。

针对罕见靶点人类表皮生长因子受体2的研究主要包括DESTINY-Lung系列研究，DESTINY-Lung02研究共纳入152例既往接受过一种系统性治疗的不可切除或转移性HER2突变NSCLC患者，确定了德曲妥珠单抗的最佳药物剂量为5.4mg/kg。后续的DESTINY-Lung04及DESTINY-Lung05研究继续进行了更多探索。此外，德曲妥珠单抗也在HER2过表达中展现出一定的疗效。

除此之外，针对蛋白表达的其他ADC药物探索也正在进行之中，主要包括针对MET蛋白过表达的Ⅱ期LUMINOSITY研究，中期分析数据显示，在接受Telisotumab治疗的EGFR-WT非鳞状NSCLC患者中，c-Met高表达组的ORR为53.8%，c-Met中等表达组的ORR为25.0%。

针对有靶点但不需生物标志物选择的ADC药物研究也正在进行之中，主要针对HER3以及TROP2靶点，研究包括Ⅱ期HERTHENA-Lung01以及Ⅲ期TROPION-Lung01研究。

除上述研究之外，吴一龙教授还分享了双靶点ADC药物BL-B01D1以及针对小细胞肺癌的DeLLphi研究的最新进展。

针对以上种种探索，是否可以印证标题中对于ADC药物的美好期待？ADC药物是否真的带来了一场治疗革命呢？

对此，吴一龙教授认为，至少从目前的研究结果来看，将ADC药物称作治疗革命尚且过早，部分ADC药物疗效与化疗接近，仍然不能脱离其作为化疗延伸的内核，其相较于传统化疗方案带来的疗效提升并未如预期中那样惊人。因此，吴一龙教授总结道：“ADC药物的‘野心’在于想要取代传统化疗方案，但是实际上，其作为新的治疗方案，在面对驱动基因阳性病人时，研究设计中比较的对象应该是靶向药物，而在面对驱动基因阴性的患者时，不可避免地要与免疫联合化疗方案相比较。”

因此，想要真正掀起治疗革命，肺癌ADC药物目前的研究进展并不能很好地符合预期。随着分子靶向技术的进一步发展，未来通过多中心临床研究的深入，希望ADC相关研究能够取得更加优异的进展，真正和传统方案相比带来更大提升。

四、少见靶点：精准新天地

在过去一年中，除了针对热门靶点的相关探索，罕见靶点的相关研究也有了不少突破。其中，吴一龙教授重点分享了针对RET靶点地LIBRETTO-431研究以及针对METex14跳跃突变与KRAS G12C突变的研究进展。

LIBRETTO-431是一项开放标签、随机对照的III期研究，旨在评估selpercatinib对晚期或转移性、未经治疗的RET融合阳性非小细胞肺癌患者的疗效。共计212例患者接受了随机分组，中期分析数据显示，selpercatinib组的中位PFS为24.8个月，对照组为11.2个月。selpercatinib组的客观缓解率为84%，对照组为65%。

全球目前针对METex14跳跃突变的MET抑制剂共五款，包括卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼以及伯瑞替尼，总体疗效数据如下。

针对KRAS突变，新一代的KRAS抑制剂带来了疗效上的提升，未来值得期待。

总体而言，肺癌罕见靶点的研究突破，为少数复发或难治的罕见突变NSCLC患者提供了更多治疗选择，进一步改善了患者预后。期待更多相关产品问世，带来更多生存希望。

五、放射治疗新概念

在肺癌研究进展之中，除了老生常谈的放化疗、靶向免疫治疗以及新辅助治疗策略，放疗的突破性进展也给我们带来了惊喜。此次总结分享环节，吴一龙教授也为大家介绍了肺癌放疗领域的一个新概念——“原位疫苗”。

原位疫苗即I-SABR模式，基本思想是通过高剂量的放射疗法结合免疫治疗，不仅可以杀灭肿瘤细胞，还可以刺激免疫反应，从而达到“1＞2”的效果，相关研究已经亮相于今年WCLC大会。

I-SABR研究作为首个评估免疫治疗与SABR联合用于早期或复发性NSCLC的临床试验，无疑给早期肺癌患者的治疗提供了新的思路。

六、从试验到实践的距离——

“以病人为中心”

在本场分享的最后，也是作为压轴内容分享的话题便是“以病人为中心的临床试验”。在开头，吴一龙教授便一针见血地指出了目前临床药物相关试验所面临的一大痛点。

据统计，仅有44.8%的癌症患者有机会参加临床试验，而其中将近一半的癌症患者因为入组标准等限制而被排除在外。虽然严格的入组标准能保证受试人群的同质性，但这也使得部分达不到入组标准的患者失去接触前沿药物的机会。此外，药物研发也面临“新药投入临床，疗效普遍降低约20%”的局面，毕竟患者不可能完全“按入组标准生病”。

吴一龙教授在《自然医学》杂志上发表的研究“吡咯替尼治疗晚期一线HER2突变阳性非小细胞肺癌：以患者为中心的Ⅱ期临床试验”就首次报告了一种新的临床试验模式。

该研究纳入HER2突变阳性NSCLC患者。符合CTONG1702研究严格入组标准的患者进入“严格入排队列”。携带罕见靶点但不符合入组标准的患者可以通过同情用药的方式接受药物治疗，进入“同情用药队列”。由于各种原因不愿参加CTONG1702研究且携带罕见靶点的患者进入观察性真实世界研究CTONG1705，接受临床常规治疗。

该临床试验模式创新地实现了“以患者为中心”的理念。它为不同情况下的患者提供了个性化和多样化的治疗选择，不仅满足了符合严格标准的患者对最新治疗方案的需求，也照顾到不符合标准但仍需治疗的患者。该模式极大扩大了可获益人群，为更多患者带来希望。

该项成果的发表，意味着“严格入排队列”、“同情用药队列”以及“真实世界队列”这一“以患者为中心”的临床试验模式，获得国际认可。不仅为罕见靶点的临床研究提供了新案例，也为全面评价研究药物提供了全新角度，具有极强的前瞻性和实用性。通过对不同队列患者长期随访和数据收集，也将为未来相关研究提供宝贵信息，从而促进个性化治疗在这类疾病中的应用和进步。

揭晓答案，吴一龙教授的“最值得记住的临床研究”

今年最重磅的几项研究，你猜对了几个？